Zespół niedoboru testosteronu

Proces starzenia się organizmu wiąże się z postępującym osłabieniem funkcji wielu narządów i układów. Zmiany te dotyczą także układu narządów wydzielania wewnętrznego (układ hormonalny), prowadząc do zaburzeń funkcji hormonalnej. Stopniowemu zmniejszeniu ulega stężenie androgenów nadnerczowych – dehydroepiandrosteronu (DHEA) i melatoniny. Dochodzi także do pogorszenia funkcji tarczycy. Najistotniejszy jednak wpływ na procesy metaboliczne, stan psychiczny i jakość życia ma postępujący z wiekiem niedobór testosteronu.

Zjawisko to nazywamy zespołem niedoboru testosteronu (ang. Testosterone Deficiency Syndrome; TDS). Wraz z wiekiem dochodzi do zaburzeń wydzielania gonadoliberyny (ang. gonadotropin-releasing hormone; GnRH;) oraz luteiny (ang. luteinizing hormone; LH), co wtórnie prowadzi do zmniejszenia syntezy testosteronu i zaniku rytmu dobowego jego wydzielania. Potęgowane jest to przez zmiany wsteczne w jądrach, polegające na zmniejszaniu się liczby komórek Leydiga, pogorszeniu ich czynności i ukrwienia oraz zmianach wstecznych w obrębie podścieliska jąder.

Proces ten związany jest z czynnikami genetycznymi, a modyfikowany przez tryb życia, nałogi, leki i toksyny. W  dużej mierze wynika z postępujących zmian miażdżycowych. Zatem etiopatogeneza TDS jest złożona i polega na współistnieniu zmian w gonadach i patologii dotyczącej podwzgórza i przysadki mózgowej.

Dynamiczny rozwój nauk medycznych oraz poprawa warunków socjalnych prowadzą do stałego powiększania się populacji mężczyzn w starszym wieku. W konsekwencji prowadzi to do wzrostu liczby mężczyzn z zaburzeniami układu hormonalnego związanymi z wiekiem.

Niedobór testosteronu negatywnie wpływa na czynność wielu narządów i układów oraz może wpływać negatywnie na jakość życia. Od kilkunastu lat coraz więcej uwagi przywiązuje się do roli androgenów w etiopatogenezie chorób układu krążenia u mężczyzn, a także ich wpływu na śmiertelność.

Zespół niedoboru testosteronu może wywoływać wiele dysfunkcji wpływających negatywnie na podstawowe funkcje życiowe organizmu i pogorszenie jakości życia

Najnowsze badania EMAS (European Male Aging Study) wskazują, że stężenie testosteronu całkowitego we krwi zmniejsza się o 0,4% rocznie, natomiast testosteronu wolnego o 1,3% w ciągu roku.

Zgodnie z definicją Międzynarodowego Towarzystwa ds. Badań nad Starzeniem się Mężczyzn (ang. The International Society for the Study of the Aging Male; ISSAM), Międzynarodowego Towarzystwa Andrologicznego (ang. International Society of Andrology: ISA) i Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (ang. European Association of Urology: EAU), za TDS uważa się „zespół kliniczny i biochemiczny, związany ze starzeniem się, charakteryzujący się typowymi objawami oraz obniżonym stężeniem testosteronu w surowicy”.

Częstość występowania tego zespołu szacuje się na 6-12% populacji mężczyzn po 50 roku życia. Istotnie rośnie u chorych z zaburzeniami metabolicznymi. Poprzez niekorzystny wpływ na czynność wielu narządów i układów, TDS wywoływać może wiele dysfunkcji wpływających negatywnie na podstawowe funkcje życiowe organizmu i pogorszenie jakości życia.

Do charakterystycznych objawów TDS należą:

• spadek libido oraz upośledzenie częstości i jakości erekcji, zwłaszcza nocnych (wyniki ostatnich badań wskazują, że jedyne specyficzne objawy TDS dotyczą wyłącznie sfery seksualnej),
• pogorszenie ogólnego samopoczucia,
• zmiany nastroju,
• spadek aktywności intelektualnej wraz z obniżeniem funkcji poznawczych i towarzyszącymi zaburzeniami orientacji przestrzennej,
• poczuciem stałego zmęczenia i stanami depresji,
• pogorszeniem jakości snu,
• spadkiem beztłuszczowej masy ciała z towarzyszącym spadkiem masy mięśni i ich siły,
• wzrostem objętości tłuszczu trzewnego,
• zmianami skórnymi z towarzyszącym ubytkiem owłosienia,
• spadkiem gęstości mineralnej kości z następową osteoporozą i wzrostem ryzyka złamań kości.

Towarzyszy temu zwiększenie stężenia obu gonadotropin – hormonu folikulotropowego (follicle-stimulating hormone; FSH) i hormonu luteinizującego (ang. luteinizing hormone; LH) lub tylko LH w surowicy krwi. TDS najlepiej charakteryzują objawy z kategorii zaburzeń funkcji seksualnych (zaburzenia erekcji, brak porannych erekcji, spadek libido) przy jednocześnie stwierdzanych stężeniach testosteronu całkowitego poniżej 11 nmol/l.

Jedyne specyficzne objawy zespołu niedoboru testosteronu dotyczą wyłącznie sfery seksualnej

Istnieje ścisły związek pomiędzy starzeniem się organizmu, deficytem androgenów, a występowaniem chorób towarzyszących TDS, które są elementami składowymi zespołu metabolicznego, takimi jak cukrzyca II typu, nadciśnienie tętnicze, otyłość, zaburzenia lipidowe oraz choroby układu sercowo-naczyniowego i osteoporozy. Obniżenie stężenia testosteronu we krwi często stwierdza się również w przebiegu niewydolności nerek i marskości wątroby. Należy pamiętać, że zespół ten jest przyczyną zwiększonej śmiertelności mężczyzn.

Rozpoznanie opiera się na dokładnym wywiadzie lekarskim, wspomaganym przez wypełnienie kwestionariusza J.E. Morleya (ang. Androgen Deficiency in Aging Male questionnaire; ADAM) lub skali objawów starzejącego się mężczyzny L.A.J. Heinemanna (ang. The Aging Males’ Symptoms Scale; AMS).

W profilu hormonalnym dominuje obniżenie stężenia testosteronu i wzrost stężenia gonadotropin w surowicy. W związku z tym diagnostyka laboratoryjna polega na oznaczaniu stężenia hormonów (testosteron, estradiol, LH, FSH, prolaktyna, TSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globulin; SHBG). Podyktowane to jest faktem, że tylko niewielka (około 2-3%) część testosteronu i dihydroteststeronu (ang. 5α-dihydrotestosterone; 5α-DHT) występuje we krwi w postaci wolnej. Reszta związana jest silnym wiązaniem z SHGB (58%) oraz słabym wiązaniem z niespecyficznymi białkami takimi jak albumina (40%). Stężenie SHBG wzrasta rocznie o ok. 1-1,2%, co powoduje narastające z wiekiem zmniejszenie aktywnej biologicznie frakcji testosteronu, pogłębiające objawy jego niedoboru. Poziom testosteronu powinien być oznaczany w godzinach przedpołudniowych, a badanie to można przeprowadzić w sieci placówek wykazanych na stronie tej stronie.

Wolny testosteron jest lepszym wskaźnikiem produkcji androgenów niż oznaczenie testosteronu całkowitego. W razie braku możliwości oznaczenia testosteronu wolnego, można bezpiecznie oznaczyć stężenie testosteronu całkowitego i białka SHBG i skorzystać z kalkulatora (J Clin Endocrinol Metab 84:3666-3672, 1999), który oblicza stężenie wolnego i biodostępnego testosteronu. www.issam.ch/freetesto.htm

Dolegliwości związane z TDS można skutecznie łagodzić. W łagodniejszych formach, wystarczyć może modyfikacja stylu życia, polegająca na walce z czynnikami ryzyka, wpływającymi niekorzystnie na stężenie testosteronu. Wśród działań tych szczególną role odgrywa zwiększenie prozdrowotnej aktywności ruchowej. Odpowiednie ćwiczenia fizyczne stymulują zarówno wydzielanie testosteronu jak i wpływają na wzrost jego stężenia w organizmie. Dotyczy to przede wszystkim ćwiczeń siłowych, charakteryzujących się odpowiednią intensywnością i czasem trwania. W efekcie intensywnej pracy mięśniowej, dochodzi do hemokoncentracji i zmniejszenia tempa wydalania testosteronu przez wątrobę, dzięki czemu jego podwyższony poziom może utrzymywać się w ustroju nawet przez dłuższy czas po zakończeniu wysiłku. Jednakże rosnąca niedyspozycja psychofizyczna w TDS wymaga także działań mających na celu poprawienie ogólnej wydolności organizmu, zmniejszenia masy tłuszczowej ciała i usprawnienie pracy układu sercowo-naczyniowego – a to z kolei zapewniają wysiłki o charakterze wytrzymałościowym (aerobowe).

W zaawansowanych postaciach TDS, leczenie polega na modyfikacji stylu życia i zastosowaniu substytucji hormonalnej (podawanie preparatów testosteronu).

Zalecenia te jednak nie uwzględniają wyników badania EMAS, a prezentowane przez chorych objawy kliniczne mogą być związane z chorobami przewlekłymi. Przy wątpliwościach dotyczących rozpoznania TDS, zwłaszcza przy stężeniach testosteronu w granicach 8–12 nmol/l lub u mężczyzn z nadwagą i otyłością, można skorzystać z oznaczenia frakcji wolnego testosteronu, którego stężenie poniżej 225 pmol/l (65 pg/ml) uznano za wymagające leczenia.

Ze względu na niską precyzję zestawów powszechnie stosowanych do oznaczeń stężeń wolego testosteronu, można posiłkować się tzw. wskaźnikiem wolnego testosteronu (ang’ Free Testosterone Index; FTI). Jest to iloraz stężenia testosteronu całkowitego i SHBG (w tych samych jednostkach) × 100, którego norma zawiera się w przedziale od 15 do 300.

W razie wątpliwości dotyczących rozpoznawania TDS i kwalifikowania chorych do leczenia zastępczego testosteronem, pomocne może być oznaczenie tzw. wskaźnika niedoboru testosteronu (testosteron/luteina). Stwierdzenie wartości wskaźnika T/LH ≤ 1 u pacjenta z objawami klinicznymi TDS implikuje zastosowanie leczenia zastępczego testosteronem przez 3–6 miesięcy z okresową oceną jego rezultatów i weryfikacją wskazań do kontynuacji leczenia.

Duża grupa pacjentów z klinicznymi objawami niedoboru testosteronu, u których jego stężenia znajdują się jeszcze w granicach normy, a stężenia LH są już zwiększone, są kandydatami do podjęcia próbnego leczenia testosteronem przez okres 3–6 miesięcy. Wynika to z obserwacji wskazujących na wyraźną ujemną korelację pomiędzy stężeniem testosteronu, a ryzykiem zaburzeń metabolicznych już dla wartości mieszczących się jeszcze w granicach normy (poniżej 4,5–6 ng/ml) nie stanowiących zatem wskazania do leczenia substytucyjnego testosteronem.

Wykazano, że podawanie testosteronu nie zwiększa zapadalności na raka stercza, niemniej przed rozpoczęciem terapii hormonalnej, mężczyzna powinien zgłosić się do lekarza, który zleci wykonanie niezbędnych badań i konsultacji, mających na celu wykluczenie obecności raka gruczołu krokowego. Kolejnym niezbędnym elementem, w trakcie całego okresu terapii, jest monitorowanie poziomu swoistego antygenu sterczowego (ang. Prostate-Specific Antigen; PSA).

Nie wykazano, aby leczenie zastępcze testosteronem zwiększało ryzyko raka prostaty

Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do podjęcia leczenia preparatami testosteronu są

• rak gruczołu krokowego i rak piersi,
• istotna poliglobulia (HCT > 54%),
• zaawansowane objawy z dolnych dróg moczowych (ang. Lower Urinary Tract Symptoms; LUTS)
• objawowa podpęcherzowa przeszkoda w odpływie moczu związana z gruczolakiem stercza, aż do czasu zlikwidowania przeszkody.

Do przeciwwskazań względnych należą:

• ciężkie choroby organiczne,
• choroby w trakcie których istnieje predyspozycja do poliglobulii (przewlekła obturacyjna choroba płuc, zespół bezdechu śródsennego).

Łagodny rozrost gruczołu krokowego, bez nasilonych objawów utrudnienia odpływu moczu, nie stanowi przeciwwskazania do leczenia testosteronem.

Przed włączeniem leczenia, a następnie co 6 miesięcy, w pierwszym roku terapii i raz w roku w kolejnych latach leczenia, należy kontrolować morfologię krwi (możliwość poliglobulii), stężenie enzymów wątrobowych i stężenie lipidów osocza (lipidogram).

Leczenie zastępcze testosteronem zwiększa objętość gruczołu krokowego, ale tylko do rozmiarów typowych dla zdrowych mężczyzn. W trakcie terapii dochodzi także do niewielkiego zwiększenia stężenia PSA, co wynika z anabolicznego wpływu testosteronu na nabłonek gruczołowy prostaty.

U chorych, u których stężenie PSA przekracza 4,0 ng/ml lub ulega zwiększeniu o więcej niż 0,75 ng/ml na rok terapii, a także w razie istotnych nieprawidłowości w badaniu per rectum zaleca się biopsję prostaty.

Do suplementacji testosteronem zaleca się stosowanie przede wszystkim preparatów naturalnego testosteronu. Dostępne są preparaty domięśniowe i przezskórne (żel). U starszych mężczyzn z TDS nie zaleca się stosowania preparatów o przedłużonym działaniu, które w razie pojawienia się przeciwwskazań do terapii nie dają możliwości natychmiastowego przerwania kuracji.

Do preparatów dostępnych w aptekach należą:

1. preparaty domięśniowe:

• enantan testosteronu
• Testosteronum prolongatum roztwór do wstrzykiwań 100 mg/ml (opakowanie 5 amp. a 1 ml.) Lek podawany w dawce 100–200 mg na 2 tygodnie
• mieszanina estrów testosteronu (propionian, fenylopropionian, dekanian, izoheksanian)
• Omnadren 250 roztwór do wstrzykiwań 5 amp. a 1 ml. Lek podawany w dawce 250 mg raz na 3 tygodnie.
• Lek podawany w dawce 250 mg raz na 3 tygodnie.
• Androtop żel 10 mg/g (30 saszetek po 5 g). Testosteron w żelu podawany przezskórnie w postaci żelu w dawce 5–10 mg na dobę.
• undecylenian testosteronu
• Nebido roztwór do wstrzykiwań i.m. 250 mg/ml (1 g/4 ml). 1 amp. 4 ml. Nebido podawane w dawce 1000 mg co 3 miesiące ma ograniczone zastosowanie w TDS.
• Undestor testocaps. kaps. 40 mg. 60 caps. Lek doustny podawany w dawce 40–80 mg 2–3 razy na dobę

Celem terapii powinno być uzyskanie w surowicy stężeń testosteronu w zakresie wartości małych dla mężczyzn starszych i  średnich dla mężczyzn młodych. Należy unikać stężeń ponadfizjologicznych. Dawkowanie testosteronu dla każdego mężczyzny powinno być dobierane indywidualnie.

Dla chorych z zaburzeniami erekcji stosowanie testosteronu może być istotnym czynnikiem poprawiającym jakość wzwodu. Wpływa on bowiem na syntezę tlenku azotu (NO), istotnego czynnika w procesie erekcji prącia. Niedobór testosteronu może także wpływać negatywnie na skuteczność stosowania inhibitorów fosfodiesterazy 5 (awanafil, sildenafil, tadalafil, wardenafil).

Podawanie u chorych z TDS i zaburzeniami erekcji jedynie inhibitorów PDE-5 (Cialis, Levitra, Spedra, Viagra i jej odpowiedniki) jest nieskuteczne

U ok. 60–70% mężczyzn stosujących leczenie suplementacyjne testosteronem obserwuje się wzrost libido, a u 30-40% poprawia się funkcja erekcyjna.

Najnowsze zalecenia Europejskiego Towarzystwa Urologicznego nakazują oznaczać stężenie testosteronu u każdego chorego z zaburzeniami erekcji, a w przypadku stwierdzenia zaburzeń w jego stężeniu lekiem pierwszego rzutu jest testosteron

Poza tym poprawie ulegają inne elementy TDS, jak jakość snu (z powrotem marzeń sennych), zmniejsza się potliwość i uderzenia gorąca. Stosowanie hormonalnego leczenia zastępczego testosteronem istotnie wpływa na metabolizm, powodując wzrost masy i siły mięśni, poprawę profilu lipidowego, wzrost masy tkanki kostnej, zmniejszenie insulinemii i insulinooporności oraz redukcje masy tkanki tłuszczowej. Poza tym u leczonych mężczyzn obserwuje się zwiększenie pewności siebie, mniejszą drażliwość i poprawę nastroju, a wszystkie te efekty w ogromnym stopniu wpływają na stan emocjonalny chorych i jakość życia.

Ze względu na wielokierunkowy wpływ testosteronu na metabolizm, leczenie hormonalne zmniejsza prawdopodobnie ryzyko rozwoju miażdżycy i jej powikłań. Wiele najnowszych doniesień kardiologicznych świadczy na rzecz twierdzenia, że niedobór androgenów (TDS) stanowi u mężczyzn niekorzystny czynnik przebiegu chorób sercowo-naczyniowych. Warto wiedzieć, że w przypadku niedoboru androgenów, nie ma przeciwwskazań kardiologicznych do stosowania substytucji androgenowej (leczenie testosteronem).

W przypadku niedoboru androgenów, nie ma przeciwwskazań kardiologicznych do leczenia testosteronem